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肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma），是全球最常见的原发性肝癌类型（占原发性肝癌的 70%-90%），也是导致癌症相关死亡的主要原因之一。肝细胞损伤后发展为肝癌是一个多阶段、多因素驱动、涉及分子遗传改变和微环境异常的复杂病理过程，核心逻辑是 “持续损伤→异常修复→细胞恶变→肿瘤进展” 的恶性循环。这个过程通常需要数年至数十年，不同诱因（如乙肝病毒、酒精、非酒精性脂肪性肝病等）的损伤机制略有差异，但最终通路存在共性^[1]。

• 病毒感染（HBV/HCV，最主要诱因）;

• 酒精性肝损伤;

• 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD/NASH）;

•  化学致癌物（如黄曲霉素 B1，AFB1）^[2].

肝细胞坏死 / 凋亡后，肝脏释放 “肝细胞生长因子（HGF）”，刺激残存肝细胞增殖（再生），但增殖过快会增加 DNA 复制错误的概率（相当于 “复制越多，突变风险越高”）；

肝星状细胞（HSC）被炎症因子激活，转化为 “肌成纤维细胞”，分泌大量胶原蛋白，形成肝纤维化—— 纤维化不仅导致肝脏结构变形，还会形成 “缺氧微环境”（胶原纤维压迫血管，减少血流），缺氧又会激活 “缺氧诱导因子（HIF-1α）”，该因子后续会促进肿瘤血管生成（为癌变铺路）；

炎症细胞（巨噬细胞、T 细胞）持续浸润，释放的炎症因子（如 IL-6）通过 “JAK-STAT3 通路” 促进肝细胞存活和增殖，即使细胞已存在 DNA 损伤，也会被 “强行保留”，而非凋亡清除（这是 “炎症促癌” 的核心机制）^[3,4]。

• p53：最常见的失活抑癌基因（约 50% 的 HCC 存在 p53 突变），失活后无法阻止受损细胞分裂，也无法诱导异常细胞凋亡，导致突变细胞 “无限存活”；

• p16INK4a：通过甲基化或缺失失活，无法抑制 “细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4/6）”，导致细胞周期失控（从 G1 期直接进入 S 期，跳过 DNA 修复检查点）；

• PTEN：磷酸酶基因，失活后无法抑制 “PI3K-Akt 通路”，该通路持续激活会促进细胞增殖、抑制凋亡，同时增强细胞的侵袭能力^[5,6]。

• Ras 家族（K-Ras、H-Ras）：突变后持续激活 “Ras-MAPK 通路”，该通路是细胞增殖的核心信号，激活后会 “强迫” 肝细胞无限分裂；

• β-catenin：Wnt 信号通路的关键分子，突变后在细胞内积累，进入细胞核后结合转录因子，促进 “cyclin D1、c-Myc” 等增殖相关基因的表达，同时抑制细胞分化（让细胞保持 “未成熟” 的增殖状态）；

• MET：HGF 的受体基因，扩增或突变后持续激活，促进肝细胞增殖和迁移（为后续转移埋下伏笔）。

缺氧微环境激活的 “缺氧诱导因子（HIF-1α）” 会促进 “血管内皮生长因子（VEGF）” 的表达，VEGF 吸引内皮细胞迁移至肿瘤组织，形成 “异常肿瘤血管”—— 这是癌变的关键标志，因为肿瘤细胞需要血管提供营养才能从 “毫米级结节” 长大为 “厘米级肿瘤”；

肿瘤细胞通过多种方式躲避免疫系统清除：

• 表达 “PD-L1” 分子，与免疫细胞（T 细胞）的 PD-1 结合，抑制 T 细胞活性；

• 分泌 “转化生长因子 β（TGF-β）”，诱导调节性 T 细胞（Treg）聚集，抑制免疫反应；

• 减少 “主要组织相容性复合体（MHC）” 的表达，让免疫细胞无法识别肿瘤细胞^[7]。

  

肝细胞癌发生机制

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