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胃腺癌是胃癌中最常见的病理类型（约占所有胃癌的 90%）。胃腺癌的发生是从正常胃黏膜开始，经历"慢性炎症→萎缩性胃炎→肠上皮化生→异型增生（上皮内瘤变）"的渐进式发展过程，每个阶段均伴随分子水平的异常累积。核心机理可分为外部诱因启动、慢性炎症驱动、分子遗传异常三大环节^[1,2]。

外部环境因素是胃腺癌发病的核心诱因，其中幽门螺杆菌（Hp）感染是最明确的 Ⅰ 类致癌因素（WHO 认定），其他因素通过协同或叠加作用加剧损伤，如长期摄入高盐饮食和遗传易感性^[3]。

炎症因子（如 IL-1β、TNF-α）抑制胃黏膜上皮细胞的增殖与分化，导致胃底腺萎缩（胃酸分泌减少），进一步降低黏膜对损伤因素的抵抗能力；

为适应胃酸减少的环境，胃黏膜上皮被肠型上皮替代（如出现杯状细胞、吸收细胞），此过程伴随基因表达模式改变（如 CDX2、MUC2 等肠上皮标志物表达上调），肠化生上皮的增殖活性更高，更易积累突变；

肠化生进一步发展，上皮细胞出现形态和结构异常（如核大、核仁明显、排列紊乱），细胞增殖失控（如 Ki-67 指数升高），但尚未突破基底膜（属于 “癌前病变”），此阶段是逆转癌变的关键节点，若未干预，约 5%-10% 的中重度异型增生会在 5 年内进展为腺癌^[4]。

随着黏膜损伤的累积，胃黏膜细胞逐渐出现基因突变、染色体异常、表观遗传改变，最终导致细胞获得 "无限增殖、抗凋亡、侵袭转移" 等恶性表型。

• RAS-MAPK 通路激活：约 10%-20% 的胃腺癌存在KRAS 或 NRAS 基因突变，导致通路持续激活，促进细胞增殖、抑制凋亡；

• PI3K-AKT-mTOR 通路激活：约 30%-40% 的胃腺癌存在PIK3CA 基因突变（编码 PI3K 催化亚基）或PTEN 基因失活（负调控 PI3K 通路），通路激活后可促进细胞代谢、血管生成及侵袭；

• TP53 基因突变：胃腺癌中最常见的突变之一（发生率约 50%-60%），TP53 是 "基因组卫士"，突变后失去 DNA 损伤修复和诱导凋亡的功能，允许异常细胞存活并积累更多突变；

• EB 病毒（EBV）感染：约 10% 的胃腺癌与 EBV 感染相关（EBV 相关性胃癌），EBV 通过编码 latent membrane protein 1（LMP1）等蛋白，激活 NF-κB、PI3K 等通路，促进炎症和细胞增殖，同时 EBV 感染可导致 DNA 甲基化异常（如沉默抑癌基因）。

• DNA 甲基化：如抑癌基因p16INK4a、MLH1的启动子区高甲基化，导致基因沉默（无法表达蛋白），分别失去细胞周期调控和 DNA 修复功能；

• 组蛋白修饰：如组蛋白去乙酰化（HDAC）导致染色质浓缩，抑癌基因转录受抑制。

• CAFs 分泌胶原、纤维连接蛋白等 ECM 成分，形成物理屏障，阻止免疫细胞浸润；同时分泌 IL-6、TGF-β 等细胞因子，促进肿瘤细胞增殖和侵袭；

• 免疫抑制细胞（如 Treg）分泌 IL-10、TGF-β，抑制效应 T 细胞功能，导致 "免疫逃逸"，允许肿瘤细胞生长^[5]。

胃癌发病机理图

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