STING信号与肿瘤免疫治疗新策略

解读STING激动剂诱导免疫抑制及联合治疗新机制

一、研究背景与核心问题

STING（stimulator of interferon genes）作为固有免疫的关键分子开关，通过识别细胞DNA启动免疫应答，在肿瘤免疫治疗中展现出潜力。然而，STING激动剂的单药疗效受限，其机制可能与肿瘤微环境中免疫抑制性单核细胞（Tu.Mons）的负向调控有关。复旦大学附属华山医院刘杰教授与骆菲菲研究员团队在《Cancer Cell》发表的“Targeting tumor monocyte-intrinsic PD-L1 by rewiring STING signaling and enhancing STING agonist therapy”研究揭示了STING信号诱导的PD-L1high Tu.Mons介导免疫抑制的新机制，并提出通过TLR2激活重塑STING信号以增强治疗效果的策略。

二、研究方法与技术

研究使用了多种小鼠模型和肿瘤细胞系，包括 B16F10、MC38、LLC 和 4T1 等，以及基因敲除小鼠如 Sting1-KO、Cd274-KO 和 Ccr2-KO 等，来评估 STING 激动剂的抗肿瘤效果。

通过对肿瘤组织中的细胞进行单细胞 RNA 测序，研究人员能够分析不同细胞类型的基因表达谱，识别肿瘤相关巨噬细胞（Tu.Mons）等免疫细胞亚群的特征和功能状态。

流式细胞术用于检测肿瘤组织和外周血中免疫细胞的表面标记物和功能分子的表达，如 PD-L1、CD8 等，以及评估免疫细胞的亚群组成和功能状态。

在体外培养骨髓来源的巨噬细胞、树突状细胞等，研究 STING 激动剂和 TLR2 激动剂对这些细胞的影响，以及它们与 T 细胞的相互作用。

CRISPR-Cas9 基因编辑技术用于生成 Cd274 基因敲除的 B16F10 细胞系，以研究肿瘤细胞 PD-L1 在 STING 激动剂治疗中的作用。

三、研究成果

STING 激动剂治疗后，肿瘤组织中 PD-L1high 的肿瘤单核细胞显著增加，这些细胞具有免疫抑制功能，能够抑制 CD8+ T 细胞的增殖和功能，从而导致 STING 激动剂治疗效果不佳。

STING 通过 IRF3-IFN-I 信号轴在肿瘤单核细胞中诱导细胞内 PD-L1 的表达，而非仅仅依赖于膜表面的 PD-L1 与 PD-1 的相互作用来发挥作用。

TLR2 的激活能够改变 STING 信号的输出，通过促进 STING 与 TRAF6 的相互作用，增强 NF-kB 的激活，同时抑制 IRF3-IFN-I 反应，从而减少肿瘤单核细胞中细胞内 PD-L1 的表达，削弱其免疫抑制功能，并增强 STING 激动剂的抗肿瘤疗效。

在多种小鼠同系和人源化模型中，STING 激动剂与 TLR2 激动剂预先处理相结合，能够显著改善抗肿瘤效果，延长小鼠生存期，并且在人类癌症样本中也观察到类似的机制和趋势。

四、研究意义与临床转化潜力

理论突破

• 首次揭示STING下游通路动态平衡对单核细胞功能命运的决定作用，阐明PD-L1作为免疫检查点的非经典机制。

临床应用前景

• 提供STING激动剂联合TLR2激动剂的新策略，突破单药治疗局限。

• 为个体化医疗提供靶点：基于PD-L1hi      Tu.Mons比例、IFN-γ水平等生物标志物筛选患者。

参考文献

1. 2025. Cancer Cell, 10.1016/j.ccell.2025.02.014