文献解析：p53 调控的非凋亡性细胞死亡及其在癌症和其他疾病中的作用

文献类型：综述（Review Article）｜期刊：Nature Reviews Molecular Cell Biology | DOI：10.1038/s41580‑025‑00842‑3

这篇文献的核心价值在于：重新理解 p53 的肿瘤抑制功能——p53 不仅通过经典的细胞凋亡抑制肿瘤，还能通过铁死亡、坏死性凋亡、细胞焦亡等多种非凋亡性细胞死亡途径，影响肿瘤发生、组织损伤、神经退行性疾病和感染。

这也解释了一个重要的研究现象：即使某些细胞的经典凋亡通路受到抑制，p53 仍然可能通过其他细胞死亡机制发挥作用；反过来，在正常组织中，过度激活这些机制也可能加重器官损伤。

p53 是由 TP53 基因编码的肿瘤抑制蛋白，常被称为“基因组守护者”。当细胞遭遇 DNA 损伤、氧化应激、致癌信号或其他压力时，p53 可以被激活，并根据具体条件调节细胞命运。

传统上，人们主要通过细胞周期阻滞、细胞衰老和细胞凋亡来解释 p53 的抑癌作用。但原文指出，这三种经典功能并不总是解释 p53 肿瘤抑制效应所必需的。非凋亡性细胞死亡机制为理解这一现象提供了新的角度。

非凋亡性细胞死亡，英文为 non‑apoptotic cell death，简称 NACD，指不属于经典细胞凋亡模式的细胞死亡形式。原文重点讨论的通路如下：

此外，文章还讨论了 p53 可能参与的 PANoptosis、铜死亡（cuproptosis）和二硫键死亡（disulfidptosis）。

最重要的概念区别： NACD 并不是一个具有统一分子机制的单一通路。铁死亡依赖脂质过氧化，坏死性凋亡涉及特定激酶和膜孔形成，焦亡则与 Gasdermin 蛋白密切相关。不能仅凭细胞死亡的形态，就认定其属于某一种机制。

作者的讨论可以归纳为四个相互关联的问题：

(1) p53 通过哪些分子机制调控不同类型的非凋亡性细胞死亡？

(2) p53 为什么在某些情况下促进细胞死亡，在另一些情况下却保护细胞？

(3) 这些不同的细胞死亡通路如何影响肿瘤、器官损伤、神经退行性疾病和感染？

(4) 能否通过药物选择性调节 p53 相关的细胞死亡通路，达到治疗疾病的目的？

其中最贯穿全文的观点是：p53 的生物学效应具有显著的情境依赖性（context dependency），而不是单纯的“激活 p53 就会杀死细胞”。

铁死亡是一种以铁依赖性脂质过氧化失控为核心特征的调控性细胞死亡。细胞膜中含有多不饱和脂肪酸（PUFA），它们可以被氧化形成脂质过氧化物。当脂质过氧化物的生成速度超过细胞清除能力时，氧化损伤不断累积，最终导致细胞死亡。

铁死亡的发生可以从三个方面理解：

• 第一部分：脂质过氧化底物
             PUFA → 膜磷脂中的 PUFA；ACSL4、LPCAT3 等参与多不饱和脂肪酸进入膜磷脂的代谢过程。底物越充足，细胞在适当条件下通常越容易发生铁死亡。
• 第二部分：脂质过氧化执行
             铁 + ROS + 脂质氧化酶 → 脂质过氧化物累积；铁参与氧化反应，ROS 提供氧化压力，ALOX 等脂氧合酶在特定背景下促进脂质氧化。
• 第三部分：抗铁死亡防御
             GSH–GPX4 等系统清除脂质过氧化物；当防御系统受抑制，或氧化压力超过其清除能力时，细胞更容易进入铁死亡。

原文将这三部分分别概括为脂质过氧化底物、脂质过氧化执行机制和抗铁死亡系统。

机制一：抑制 SLC7A11，削弱 GSH–GPX4 防御系统

SLC7A11 是 system Xc⁻ 胱氨酸/谷氨酸反向转运系统的关键亚基。它帮助细胞摄取胱氨酸，而胱氨酸是合成半胱氨酸和谷胱甘肽的重要来源。

上述分子并不一定在所有细胞中同时起作用，而是构成 p53 根据细胞背景调用的不同调控模块。

这是全文最值得注意的反直觉现象。原文列出了多个例子：

• p21： 在某些细胞中，p53 诱导 p21 可以延缓由胱氨酸缺乏引起的铁死亡。
• iPLA2β（PLA2G6）： p53 在低剂量多柔比星或 nutlin 等特定条件下，可以激活 PLA2G6。iPLA2β 能去除氧化膜磷脂上的氧化脂肪酸链，从而终止脂质过氧化传播。
• DPP4： 在结直肠癌细胞中，p53 可将 DPP4 保留在细胞核内，限制其与 NOX1 的相互作用，抑制特定的铁死亡途径。
• PLTP： 通过促进脂滴形成、储存 PUFA，减少脂质过氧化底物的可及性。

这意味着 p53 可以根据压力的强弱、细胞类型和刺激持续时间，在促进死亡与保护细胞之间切换。

有益的一面:

• 促进肿瘤细胞死亡
• 限制部分肿瘤生长
• 某些情况下增强放疗效果
• 可能有助于控制特定感染

有害的一面：

• 加重缺血再灌注相关心肌损伤
• 参与急性肾损伤
• 可能促进神经元损伤
• 在某些代谢或炎症背景下损伤正常细胞

原文还讨论了 p53 突变对铁死亡的影响。例如，某些突变型 p53 可能通过增强抗氧化防御或改变 SLC7A11 的调控，帮助肿瘤细胞逃避铁死亡。因此，不能简单地把所有 TP53 突变视为相同的功能缺失，也不能假定所有突变型 p53 都以同一种方式调控铁死亡。

本节结论： p53 既可以增加脂质过氧化压力，也可以增强特定的抗氧化或脂质储存机制。研究 p53 相关铁死亡时，必须同时检测底物、执行机制和防御系统，而不能只测一个 p53 或 GPX4 蛋白就下结论。

坏死性凋亡是一种调控性细胞死亡形式，通常与炎症、感染和组织损伤有关。其经典执行轴线为 RIPK1–RIPK3–MLKL。

需要注意，经典坏死性凋亡常在 caspase‑8 相关凋亡通路受到限制等特定条件下发生，但不能据此认为所有坏死性凋亡都必须先经过同样的凋亡抑制过程。

机制一：NRF–miR‑873–RIPK1/RIPK3 轴

在小鼠心肌缺血再灌注损伤模型中，p53 可以促进长链非编码 RNA NRF 的表达。

NRF 通过竞争性结合 miR‑873，减轻 miR‑873 对 RIPK1 和 RIPK3 的抑制，进而促进坏死性凋亡，并加重心肌损伤。

这条轴线说明，p53 不一定需要直接转录激活 RIPK1 或 RIPK3 才能影响坏死性凋亡；它也可以通过非编码 RNA 间接改变关键执行分子的表达。

机制二：PUMA–线粒体 DNA–ZBP1–RIPK3 轴

PUMA 是 p53 的经典靶分子之一，通常与线粒体凋亡有关。

但原文指出，在接受 5‑氟尿嘧啶处理的结直肠癌细胞中，p53–PUMA 轴还可能促进线粒体 DNA 释放到细胞质，激活 ZBP1–RIPK3 相关信号，诱导坏死性凋亡。

这一机制尤其重要，因为它把经典的 p53 靶分子与非凋亡性死亡联系起来，并且可能增强抗肿瘤免疫反应。

机制三：线粒体 ROS 与 p53–CypD 互作

p53 还能通过线粒体功能参与坏死性凋亡：

• 促进线粒体 ROS 生成；
• 通过调节 DRP1 影响线粒体动态；
• 转位至线粒体并与亲环蛋白 D（CypD）相互作用；
• 促进线粒体通透性转换孔（PTP）开放。

这些过程可促进细胞死亡，但不同模型中具体的执行机制并不完全相同。原文特别指出，p53–CypD 相关的线粒体死亡在很大程度上属于坏死性凋亡。

坏死性凋亡在肿瘤中可能具有抑癌作用，但在正常组织中也可能造成严重损伤。

例如，原文讨论了肝癌中的 CHK1–p53 相关坏死性凋亡、神经缺血应激中的 DAPK1–p53 轴，以及 BMI1 对特定神经元坏死性凋亡的抑制作用。另一方面，坏死性凋亡也与酒精性肝病及神经退行性疾病相关。

本节结论： p53 介导的坏死性凋亡不是单一的 RIPK1–RIPK3 通路问题。线粒体、非编码 RNA、DNA 损伤反应和组织特异性调节因子，都可能影响最终结果。

细胞焦亡是一种与 Gasdermin 蛋白介导的膜孔形成有关、通常伴随炎症反应的调控性细胞死亡。

除经典的 caspase‑1 途径外，原文还介绍了人类 caspase‑4/5 和小鼠 caspase‑11 介导的非经典焦亡途径。这些蛋白可以响应胞质内脂多糖相关信号并促进 GSDMD 切割。

原文指出，p53 与焦亡的关系目前没有铁死亡和坏死性凋亡那么清晰，但已经发现多种关联机制。

这些关系并不意味着只要 p53 升高，焦亡就一定发生。焦亡还需要相关蛋白的加工、激活及适当的上游刺激。

可以。在原文引用的结直肠癌细胞研究中，人参皂苷 Rh3 通过 STAT3–p53–NRF2 相关通路，同时诱导焦亡和铁死亡，并抑制肿瘤细胞生长。

不过，这并不意味着焦亡和铁死亡是同一条通路。两者具有不同的执行机制，但可以在共同的上游信号调节下同时发生。

焦亡的优势是能够产生炎症信号，某些情况下有利于激活抗肿瘤免疫；但如果发生在正常组织中，也可能加重炎症性损伤。

例如，原文讨论了：

• 肿瘤中通过激活 p53 相关焦亡抑制癌细胞生长；
• 高尿酸相关肾病中，自噬与 NLRP3 炎症小体介导的焦亡存在关联；
• 感染情况下，p53 相关机制可能参与宿主对病原体的反应；
• 在某些急性器官损伤模型中，抑制相关焦亡通路可能具有保护作用。

本节结论： 焦亡是 p53 与先天免疫、炎症和肿瘤免疫联系最紧密的通路之一。研究时应区分“焦亡相关分子表达增加”和“真正发生焦亡”，并验证 Gasdermin 切割及功能性膜孔形成等执行事件。

除了前三种主要通路，原文还介绍了自噬依赖性细胞死亡、Entotic 细胞死亡、Parthanatos 和 Paraptosis，并讨论了 PANoptosis、铜死亡和二硫键死亡。

自噬本身是一种细胞物质降解和回收过程。正常情况下，自噬往往有助于细胞适应饥饿和其他应激，但在特定条件下，自噬过程也可能成为细胞死亡所必需的机制。

文中提到的相关分子包括：

• TP53INP1： p53 可促进其表达；TP53INP1 与 LC3 相互作用，参与自噬相关过程。
• BNIP3L： p53 可通过 BNIP3L 相关的线粒体自噬机制促进特定细胞死亡。
• BECN1 和 ATG5： 在部分实验模型中，是 p53 相关自噬依赖性细胞死亡所需的关键分子。

这里有一个特别容易混淆的问题：自噬参与了细胞死亡，不等于细胞死亡必然是自噬依赖性细胞死亡。

例如，自噬也可能通过铁蛋白降解等方式促进铁死亡。因此，需要通过遗传或药理学干预自噬核心机制，验证自噬对于死亡过程是否具有必要性。

Entosis 是一种细胞被另一个非吞噬细胞包裹、形成“细胞内细胞”结构的过程。被吞入的细胞有时会死亡，但并非每次都如此。

原文指出，在发生 DNA 损伤的有丝分裂上皮细胞中，p53 可以激活 RND3，促进非整倍体子细胞通过 entotic 细胞死亡被清除，从而帮助维持基因组完整性。

但突变型 p53 也可能促进细胞内细胞结构形成，而这种结构在某些情况下反而可能帮助肿瘤细胞存活。

因此，细胞内细胞结构本身既不能直接证明发生了 entotic 细胞死亡，也不能直接判断其一定具有抑癌作用。

Parthanatos 是一种与 PARP1 过度活化及 AIF 相关的调控性细胞死亡形式。

其主要机制为：

• DNA 损伤及 PARP1 过度活化
• 大量产生 PAR 聚合物
• AIF 从线粒体释放
• AIF 与 MIF 形成复合物并进入细胞核
• 基因组 DNA 大片段降解

原文讨论了 p53 通过促进 PARP1 酶活性、与 PARP1 直接相互作用，以及可能调节 AIF 表达等方式参与 Parthanatos。

但它也指出，在特定 BRAF V600E 突变背景中，TP53 缺失反而可能提高肿瘤细胞对某些诱导 Parthanatos 的处理的敏感性。这说明 p53 对该通路的调控具有背景依赖性。

Paraptosis 是一种不依赖经典 caspase 执行机制的细胞死亡形式，常伴随明显的细胞质空泡形成，以及内质网和/或线粒体肿胀。

原文提到，人参皂苷 Rh2 在结直肠癌细胞中可以诱导 p53 依赖的凋亡和类似 Paraptosis 的细胞死亡，共同产生抗肿瘤效应。

不过，p53 如何具体诱导 Paraptosis 相关空泡形成，其分子机制仍未完全明确。

PANoptosis（泛凋亡）

是凋亡、焦亡和坏死性凋亡之间发生显著交叉调控的一种炎症性细胞死亡模式，涉及 PANoptosome 等信号平台。由于 p53 能够调节这三种死亡方式，作者推测 p53 也可能参与 PANoptosis，但仍需进一步明确具体机制。

铜死亡（Cuproptosis）

细胞内铜异常积累可促进三羧酸循环中脂酰化蛋白聚集，引发蛋白毒性应激。原文指出，p53 可能参与调节铜死亡，但当时直接证据仍不足。

二硫键死亡（Disulfidptosis）

在高 SLC7A11 表达、葡萄糖缺乏等条件下，细胞可能发生二硫键应激和细胞骨架损伤。由于 p53 可抑制 SLC7A11，作者提出 p53 可能改变细胞对二硫键死亡的敏感性。这一关系仍需进一步验证。

这三类通路体现了文章的前沿视角：p53 可能通过调节代谢、氧化还原稳态和细胞应激，影响越来越多新发现的死亡机制。但原文并没有将它们全部列为已经确立的 p53 直接调控通路。

把各章节放在一起，可以发现 p53 相关非凋亡性细胞死亡并不是彼此孤立的几个模块，而是由一组共享的调控节点连接起来。

这张整合图是依据原文各章节机制归纳的概念框架，而不是作者提出的一个已经被单独验证的统一分子通路。

至少需要考虑以下五个变量：