靶向癌症中的铁死亡机制详解

铁过载使癌细胞对铁死亡更敏感。铁死亡的诱导依赖于细胞内游离铁（不稳定铁池）的积累，而铁离子的生成和利用过程决定了癌细胞对铁死亡的敏感性。细胞外的铁离子与转铁蛋白（transferrin, TF）结合并被其转运，随后被转铁蛋白受体1（TFRC）识别。在内体中发生内吞并经STEAP3还原后，Fe²⁺被释放到细胞质中，汇入不稳定铁池。游离铁还可通过二价金属转运蛋白1（DMT1）从细胞外环境直接转运至细胞质，进入不稳定铁池。此外，铁还可从线粒体和溶酶体输出到细胞质中。

脂质过氧化的调控可触发癌细胞发生铁死亡。铁死亡的诱导依赖于脂质过氧化，后者可通过酶促和非酶促两种机制启动，这些机制同样影响铁死亡的进程速率和终止。细胞外多不饱和脂肪酸（PUFA）的摄入，或通过脂噬（lipophagy）介导的脂肪酸释放，均可导致游离脂肪酸的积累，进而引发由长链脂肪酸‑CoA连接酶4（ACSL4）和溶血磷脂酰基转移酶5（LPCAT3）介导的链式反应，形成含多不饱和脂肪酸的磷脂（PUFA‑PLs）。随后，PUFA‑PLs或PC‑PUFA被用于启动由芬顿反应或脂氧合酶（LOX）/细胞色素P450氧化还原酶（POR）驱动的脂质过氧化，生成磷脂/磷脂酰胆碱氢过氧化物（PC/PLOOHs）。PC/PLOOHs在初始生成后，要么被谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）迅速清除，要么经受芬顿反应和脂氧合酶的作用，进一步放大PC/PLOOHs的生成。过量的PC/PLOOHs可直接损伤细胞膜，导致类似坏死（necrosis‑like）的细胞死亡。脂质过氧化可通过还原酶系统或自由基捕获型抗氧化剂（RTAs）而终止。此外，三羧酸（TCA）循环和过氧化物酶体，以及花生四烯酸（AA）的积累，均可促进癌细胞的脂质过氧化和铁死亡。

铁死亡的诱导由铁依赖性脂质过氧化过度积累所驱动，其在癌细胞中通过脂质过氧化物的生成与清除之间的平衡被破坏而受到精细调控。研究最充分的铁死亡信号通路决定了抗氧化剂的丰度并清除脂质过氧化物：即谷胱甘肽通路（胱氨酸‑GSH‑GPX4轴）、泛醌通路（NADPH‑CoQ10/FSP1轴）和四氢生物蝶呤通路（GCH1‑BH4轴），这些通路对癌细胞中脂质过氧化物的清除尤为重要。这三条通路的失调导致肿瘤细胞中脂质活性氧（lipid ROS）过度积累和致命性铁死亡。此外，非经典信号通路通过调控铁过载、脂质代谢和能量代谢发挥重要作用，进而导致癌细胞发生铁死亡。

通过SLC7A11导入的胱氨酸为谷胱甘肽（GSH）的合成提供细胞内半胱氨酸，从而支持GPX4依赖的过氧化物解毒，进而抑制铁死亡；然而，在SLC7A11高表达的细胞中，葡萄糖饥饿会导致胱氨酸过度积累，诱导二硫键应激（disulfide stress）并触发二硫键死亡（disulfidptosis），而H₂O₂暴露可进一步消耗GSH，加剧氧化还原失衡。线粒体作为一个核心枢纽，通过调控活性氧（ROS）的产生和铁相关的氧化应激，并支持膜抗氧化能力（如CoQ10H₂），共同影响细胞对铁死亡的敏感性。与此同时，线粒体Cu²⁺的毒性积累可激活铜死亡（cuproptosis），其中FDX1和LIAS等关键调控因子将这一通路与线粒体代谢联系起来，而GSH可通过螯合Cu²⁺提供保护。此外，Cu²⁺还可通过促进GPX4的自噬降解来促进铁死亡，从而削弱GSH–GPX4抗氧化防御体系，强化铜应激与铁死亡性细胞死亡之间的耦合。

过度自噬有助于癌细胞中铁死亡的诱导。已知与铁死亡相关的选择性自噬类型包括铁蛋白自噬（ferritinophagy）、脂噬（lipophagy）、钟节律自噬（clockophagy）、线粒体自噬（mitophagy）和分子伴侣介导的自噬（chaperone‑mediated autophagy），它们均可诱发脂质过氧化和铁死亡。NCOA4介导的铁蛋白降解被称为铁蛋白自噬，可诱导游离铁过载和铁死亡。RAB7A介导的脂滴降解导致脂噬，从而在铁死亡过程中造成脂肪酸的积累。SQSTM1介导的钟节律自噬可降解ARNTL，促进铁死亡中的脂质过氧化。过度的线粒体自噬导致脂质活性氧（lipid ROS）的生成，进而引发铁死亡。依赖于HSP90介导的LAMP2A稳定性的分子伴侣介导自噬可导致脂质过氧化和铁死亡。此外，自噬调控因子（如BECN1介导的Xc⁻系统抑制）有助于GPX4耗竭和铁死亡中的脂质过氧化。因此，选择性自噬可作为癌症治疗中诱导过度脂质过氧化和铁死亡的一条途径。