一、786-O细胞的基本特征
786-O细胞是一种源自人肾透明细胞腺癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）的细胞株，最初是从一位58岁白人男性患者的原发性肾透明细胞腺癌组织中分离建立[1]。该细胞系呈上皮样形态，以贴壁方式生长，是肾细胞癌研究中应用最为广泛的体外模型之一[1,2]。
786-O细胞具有典型的ccRCC分子特征。该细胞系携带VHL（von Hippel-Lindau）基因突变，导致缺氧诱导因子（HIF）信号通路持续激活，尤其是HIF-2α的稳定表达[4,13]。这一特征与临床上大多数ccRCC患者中观察到的VHL基因失活高度一致，使786-O成为研究ccRCC发病机制和靶向治疗的理想模型[4]。在培养条件方面，786-O细胞通常在RPMI-1640培养基中培养，需添加10%胎牛血清，并在37°C、5% CO₂的环境中维持[1,2]。
二、786-O细胞的表面标志与免疫学特征有哪些？
786-O细胞的免疫表型具有显著特征，这些特征与其免疫逃逸能力密切相关。研究表明，786-O细胞及其衍生的肿瘤球形成细胞（sphere-forming cells, SFCs）中，MHC-I类分子的表达水平极低，MHC-II类分子（HLA-DR）和共刺激分子CD80、CD86的表达同样处于极低水平[3]。这种MHC分子表达缺失或低下的表型，使得786-O细胞难以被CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞有效识别，从而逃避T细胞介导的免疫监视[3]。
在免疫逃逸相关分子方面，786-O细胞表现出非经典MHC-I类分子HLA-G的高表达，而HLA-E的表达相对较低[3]。HLA-G已知具有抑制NK细胞和T细胞活性的功能，这进一步增强了786-O细胞的免疫逃逸能力[3]。此外，786-O细胞中CD95L和CD95的表达水平低于常规培养的贴壁细胞，提示其在凋亡信号通路调控方面存在异常[3]。在肿瘤相关抗原（TAA）表达方面，786-O的贴壁细胞中有约75%表达Her2（人表皮生长因子受体2），而肿瘤球形成细胞中Her2表达显著下调，仅为约2%[3]。这种抗原表达的异质性可能是肿瘤细胞在免疫压力下发生免疫编辑的结果[3]。
三、786-O细胞在肾细胞癌研究中有哪些应用？
786-O细胞作为ccRCC研究的经典体外模型，在多个研究领域具有广泛应用。在分子机制研究方面，由于该细胞系天然的VHL基因突变背景，786-O被广泛用于研究VHL-HIF信号通路在肾癌发生发展中的作用[4,13]。研究表明，786-O细胞中HIF-2α的稳定表达直接调控多个下游靶基因的表达，其中包括ITPR1（1,4,5-三磷酸肌醇受体1型）[4,9]。在药物开发领域，786-O细胞被用于评估多种靶向药物和化疗药物的疗效，包括酪氨酸激酶抑制剂（如舒尼替尼、帕唑帕尼）和mTOR抑制剂等[5,10,11]。在肿瘤生物学研究中，786-O细胞被用于建立三维培养模型，如肿瘤球和类器官，以更好地模拟体内肿瘤微环境[3,7]。在免疫治疗研究中，786-O细胞被用于评估NK细胞介导的细胞毒性以及CAR-NK等新型免疫治疗策略的效果[4,9,8]。
四、786-O细胞如何参与免疫逃逸机制
786-O细胞的免疫逃逸机制是肾细胞癌免疫治疗研究中的重要课题。HIF-2α/ITPR1轴介导的NK细胞抵抗是786-O细胞免疫逃逸的核心机制之一[4,9]。研究表明，携带VHL突变的786-O细胞对NK细胞介导的裂解具有显著抗性，而这一抗性依赖于HIF-2α的稳定表达[4]。机制上，HIF-2α直接转录激活ITPR1的表达，进而通过调控自噬通路保护786-O细胞免受NK细胞杀伤[9]。具体而言，786-O细胞中过表达的ITPR1能够促进NK细胞来源信号诱导的自噬，从而抑制颗粒酶B的活性，削弱NK细胞的杀伤效应[9]。靶向ITPR1的干预可显著增加786-O细胞对NK细胞介导裂解的敏感性，并在体内显著增强NK细胞介导的肿瘤消退[9]。
此外，786-O细胞还通过抗原表达下调来逃避免疫识别。肿瘤球形成细胞中Her2表达的显著降低，提示肿瘤细胞可能通过下调肿瘤相关抗原来逃避抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）[3]。CD70的高表达是786-O细胞另一个值得关注的免疫学特征。CD70在RCC组织中高表达而在正常组织中表达极为有限，且抗CD70抗体结合后可迅速内化，这一特性使其成为抗体偶联药物（ADC）开发的潜在靶点[12]。非经典MHC-I类分子的异常表达，特别是HLA-G的高表达，进一步增强了786-O细胞对NK细胞和T细胞攻击的抵抗能力[3]。
五、基于786-O细胞有哪些治疗策略
针对786-O细胞的免疫逃逸机制，研究者探索了多种潜在的治疗策略。靶向HIF-2α/ITPR1通路是目前最具转化潜力的方向之一[4,9]。通过siRNA或小分子抑制剂靶向ITPR1，可显著恢复786-O细胞对NK细胞杀伤的敏感性，并在动物模型中增强NK细胞介导的肿瘤抑制效果[9]。双靶向纳米免疫治疗是近年来的新兴策略。基于hCA-9（碳酸酐酶IX）靶向的嵌合纳米颗粒，同时递送抗4-1BB和抗CD27激动性抗体，在786-O异种移植模型中展示了显著的抗肿瘤活性[8]。这种策略旨在同时激活先天性和适应性免疫应答，克服ccRCC的免疫抑制微环境[8]。CAR-NK细胞疗法在ccRCC中的应用也以786-O为重要研究模型[4]。由于786-O细胞中HIF-2α/ITPR1轴的存在，靶向该通路以增敏NK细胞疗法成为潜在策略[4,9]。肿瘤微环境调控方面，786-O细胞与脂肪细胞的共注射实验表明，脂肪组织微环境可影响ccRCC的肿瘤生长，提示靶向肿瘤微环境中的非肿瘤细胞成分可能成为辅助治疗策略[10]。
六、总结与展望
786-O细胞作为肾透明细胞腺癌研究的经典细胞系，具有明确的VHL突变背景和典型的ccRCC分子特征[1,4]。其免疫学特征——包括MHC分子低表达、HLA-G高表达以及HIF-2α/ITPR1轴介导的NK细胞抵抗——使其成为研究ccRCC免疫逃逸机制的理想模型[3,4,9]。目前，基于786-O细胞的临床前研究已经揭示了多个潜在的治疗靶点，包括HIF-2α、ITPR1和CD70等[4,9,12]。然而，786-O细胞作为单一细胞系模型也存在局限性，无法完全反映ccRCC的瘤内异质性和肿瘤微环境的复杂性[3,7]。未来的研究应结合患者来源的类器官和肿瘤球模型，以及人源化小鼠模型，更全面地评估免疫治疗策略在ccRCC中的转化潜力[7,8]。
参考文献
[1] ATCC. 786-O [786-0] (CRL-1932™). American Type Culture Collection.
[2] Cloud-Clone Corp. Human 786-o Clear Cell Renal Cell Carcinoma Cells (786-o). Product No. CSI427Hu11.
[3] Immunophenotypic characterization of sphere-forming cells derived from the human renal cell carcinoma cell line 786-O. PMC6325489. 2018.
[4] Messai Y, Noman MZ, Hasmim M, et al. Role of ITPR1/HIF-2α axis in protecting renal cancer cells against natural killer cells. Journal of Clinical Oncology. 2015;33(7_suppl):417.
[5] Pan XD, Gu DH, Mao JH, Zhu H, Chen X, Zheng B, Shan Y. Concurrent inhibition of mTORC1 and mTORC2 by WYE-687 inhibits renal cell carcinoma cell growth in vitro and in vivo. PLoS One. 2017;12(3):e0172555.
[6] Single-cell multi-omics and spatial transcriptomics reveal functional validation of YBX3 knockdown in 786-O cells. Translational Andrology and Urology. 2026.
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[9] Messai Y, Noman MZ, Hasmim M, et al. ITPR1 protects renal cancer cells against natural killer cells by inducing autophagy. Cancer Research. 2014;74(23):6820-6832.
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[11] Tumor-Resident Streptococcus pneumoniae Promotes Malignant Progression and Pazopanib Resistance in Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Cancer Research. 2026;86(9):2237.
[12] CD70 (TNFSF7) is expressed at high prevalence in renal cell carcinomas and is rapidly internalised on antibody binding. British Journal of Cancer. 2006;95:298-306.
[13] BioStudies. IGR_MESSAI_CCRCC_HIF2. E-MTAB-1802.